慢性的な肩関節の夜間痛に対する経動脈的微小血管塞栓療法の有効性


【はじめに】

肩関節の夜間痛は時に激烈となり、座ったままの就寝を余儀なくされる例や著しく睡眠が障害されるケースも多く散見される。一般診療で頻繁に遭遇する症状であるものの、その発生機序については骨内圧の上昇17)、肩峰下滑液包の圧上昇14)、筋肉の攣縮8)などが提唱されているが未だに統一した見解は得られていない。肩関節の夜間痛は「自然に軽快する(Self-limiting)」と表現されることもあるが、種々の治療法に抵抗し数年にわたり患者を苦しめるケースも少なくない。

最近になって、慢性的な疼痛組織における組織学的検討から微小な血管増殖とそれに伴走する神経線維の増殖が指摘されてきた5,6,11,16)。これらが疼痛の原因となっているとの仮説のもとに我々は保存療法に抵抗する肩関節周囲炎の患者に経動脈的微小血管塞栓療法transcatheter arterial micro-embolization (TAME)を行いその結果を報告した7）。本論文の中で筆者らは、肩関節周囲炎の関節包や腱板疎部に正常であれば見られない微細な異常血管が観察できるとし、さらにこれらの微細な血管を標的として動脈内から一時的な塞栓物質を投与することで効果的な除痛が得られたと報告している。特に夜間痛は治療後早期に改善したと報告した。しかし肩関節周囲炎以外の慢性的な肩関節の夜間痛を標的にした治療については検討されていない。

今回我々は肩関節周囲炎に限らず、慢性的な肩関節の夜間痛に対して経動脈的微小血管塞栓療法(TAME)を行ないその効果を検討したので報告する。

【対象と方法】

本研究は当施設の倫理委員会の承諾のもとに行なった。
「夜間痛あり」の定義は、患者記入式アンケートにおいて「夜寝ていて痛みで起きてしまうことがありますか？」および「朝起きた時に強く痛むことはありますか？」の２つの質問に「ない/たまにある/ある」の３つの選択肢で答えてもらい、少なくともどちらか一方の質問において「ある」を選択したものとした。

本研究の適応条件は①保存療法を受けているにも関わらず夜間痛が3ヶ月以上継続している患者で、②Visual Analog Scale (VAS) ≧50mmの夜間痛がある患者、③研究の趣旨について本人から書面で同意の意志が得られた患者、④６ヶ月間の術後経過観察が可能な患者とした。除外基準は、①手術療法の適応のある腱板断裂を有する患者②重度の動脈硬化症を有する患者、③脳梗塞後後遺症、関節リウマチ、帯状疱疹後疼痛、感染症、悪性新生物を有する患者、④年齢≧８０歳、＜２０歳の患者、⑤そのほか医師が本治療を施行するのに適切でないと判断した患者とした。

対象は17肩、16名（男性5名）であった。

平均年齢は56.0歳（40-76）であった。５名が糖尿病を合併していた。
平均の疼痛期間は37ヶ月（5ヶ月－18年）であり、1年未満が8肩、1年以上が9肩であった。

臨床的診断の内訳は肩関節周囲炎6肩、肩峰下インピンジメント症候群7肩、手術適応のない腱板断裂２肩、肩甲上角炎１肩、肩甲骨骨折後の遷延性疼痛１肩であった。過去に受けた保存療法についてはNSAIDs内服が13名、プレガバリン内服７名、トラマドール内服５名、ステロイド薬の関節内注射14名、運動療法10名であった。術前の痛みの性質は、ズキズキ９名、ジンジン６名、重い６名、ズキンズキン３名、だるい２名、チクチク１名、ピリピリ１名、焼けるような０名、キリキリ０名、（複数回答可）であった。

【経動脈的微小血管塞栓療法(TAME)】
局所麻酔下に橈骨動脈（１３肩）または大腿動脈（４肩）のいずれかを穿刺した。穿刺部から３Fr Sheath Introducerを挿入した。３Ｆｒ造影カテーテルを挿入し腋窩動脈まで進めて、胸肩峰動脈、前上腕回旋動脈、後上腕回旋動脈、肩甲回旋動脈、肩甲上動脈、腋窩動脈からの直接分岐枝の６本の血管について造影剤を用いて選択的血管撮影を行なった。肩甲上角炎の１例については肋頚動脈と頚横動脈を選択的に血管造影した。異常血管が観察された場合は、塞栓物質の投与を行なった。塞栓物質としてはイミペネム・シラスタチン0.5gを造影剤10ｃｃに懸濁したものを０．２ｍｌずつ投与した。イミペネム・シラスタチンは抗生物質であるが、その難溶性の性質から一定時間溶けずに結晶構造を保つことが知られている1)。この性質を利用して消化管腫瘍からの染み出すようなOosing性の出血などの際に止血剤として用いられてきた経緯がある12)。塞栓物質の投与後に異常血管の血流減少を認めたところで治療終了とした。カテーテルを抜去して動脈穿刺部を１０分間用手圧迫止血した。１時間の安静の後に止血を確認して当日帰宅とした（抗凝固剤内服時は２時間の安静後に帰宅とした）。

【評価】
夜間痛VAS、および主観的な睡眠の質の変化（悪化、改善なし、少し改善、中程度改善、大幅に改善、の５つから患者選択）を治療後1週、4週、12週、24週で調べた。夜間痛の頻度（月に１度以下、週に１度、週に半分、ほぼ毎日、毎日必ず、の５つから患者選択）を治療後4週、12週、24週で調べた。
合併症の有無を調べた。

【後療法】
今までに受けていた保存療法については、患者が希望すれば治療後も継続することを許可した。また、経過観察期間中の新たな治療法の追加については許可しなかった。


【結果】
17肩全てにおいて選択的動脈撮影で異常血管を認めた。
図1-3に代表的な血管撮影所見をまとめた。

異常血管が認められた動脈は、胸肩峰動脈９肩、前上腕回旋動脈７肩、後上腕回旋動脈１肩、肩甲回旋動脈２肩、肩甲上動脈３肩、腋窩動脈からの直接分岐枝５肩、肋頚動脈１肩、頚横動脈１肩であった。

異常血管の認められた部位は、腱板疎部が１３肩と最も多く、続いて結節間溝６肩、肩峰下滑液包４肩、前方関節包４肩、後方関節包２肩、腋窩嚢３肩、肩甲上角周囲１肩であった。また17肩中12肩において、投与した造影剤が極めて早期に静脈に流入する現象（Early venous filling）を認めた（図1-3）。

治療に伴う合併症については、穿刺した橈骨動脈の攣縮（動脈が攣縮し短時間カテーテルが動かせなくなる状態）を１例に認めた（ニトロ製剤の投与にて解除された）が、そのほかの合併症は認めなかった。

平均夜間痛VASは治療前：72mm ± 7 mm、治療後1週、4週、12週、24週でそれぞれ42 ± 26 mm, 28 ± 22 mm, 19 ± 24 mm, and 16 ± 23 mmであった（図4）。睡眠の質の変化、夜間痛の頻度、他の保存療法の使用状況を表１にまとめた。




【症例供覧】

症例１：60歳,女性

主訴：左肩の夜間痛
既往歴：糖尿病
現病歴：1年前より誘引なく左肩痛が出現した。夜間になると疼痛が増し、痛みのために２時間以上眠ることが困難な状態となった。内服薬や注射、鍼、マッサージで治療を試みたが改善せず当院を受診した。

初診時の内服薬：Pregabalin:150mg、Duloxetin40mg、Metformin750mg

現症：安静時VASは51mm、動作時のVASは85mm、夜間時VASは82mmであった。夜間痛の頻度は「毎日必ず」。夜間痛について本人の表現では「腕をどの位置に置いたらいいのかわからなくなり、自分の腕を切り落として新しい腕に取り替えたくなるような痛み」であり、痛みの性質は「ズキズキ」と「チクチク」を選択した。

他覚所見：肩関節可動域は前方挙上150度、外旋50度、内旋Th10レベル、X線検査では異常所見なし。超音波検査において明らかな腱板断裂を認めなかった。身体所見では肩関節前方、烏口突起周辺に圧痛を認めた。Hawkins陽性、Neer陽性であった。

臨床診断：肩峰下インピンジメント症候群

血管撮影所見：肩甲上動脈から肩関節包の前面および上方の異常血管を認めた（図2）。前上腕回旋動脈からは結節間溝に異常血管が観察された。

治療後経過：治療当日から夜間痛の改善を自覚した。夜間痛VASは治療後１週、4週、12週、24週それぞれにおいて21mm、10mm、0mm、0mmであった。主観的な睡眠の質の変化は治療１週後に「大幅に改善」であり24週まで不変であった。夜間痛の頻度は治療4週後において「週に１度」であり、治療24週後には「月に１度以下」であった。


症例２：61歳　男性

主訴：18年前からの右肩夜間痛

既往歴：糖尿病、高血圧

現病歴：18年前から右肩の痛みと拳上困難あり。特に夜間になると痛みが強くなり、腕の置き場所に困る。ズキンズキンと芯から痛むように感じる。最近になって増悪を感じたため受診した。

初診時の内服薬：なし
現症：安静時VASは35mm、動作時のVASは80mm、夜間時VASは83mmであった。夜間痛の頻度については「毎日必ず」。夜間痛の性質は「ズキンズキン」。主観的な睡眠の質は「非常に悪い」であった。

他覚所見：肩関節可動域は前方挙上100度、外旋30度、内旋L5レベル、X線検査では肩峰下の顕著な狭小化を認める。MRI検査において棘上筋腱の修復不能断裂を認めた。身体所見では肩関節前方、烏口突起周辺に圧痛を認めた。Neer陽性、Hawkins陽性であった。

臨床診断：手術適応のない腱板断裂
血管撮影所見：前上腕回旋動脈より結節間溝周囲および腋窩嚢に異常血管を認めた（図3）。

治療後経過：治療後１ヶ月間は夜間痛が持続し、治療7週後に大幅な改善を自覚した。夜間痛VASは治療後１週、4週、12週、24週それぞれにおいて67mm、60mm、11mm、10mmであった。主観的な睡眠の質の変化は1週後、4週後は「少し改善」治療12週後、24週後は「大幅に改善」であった。

【考察】

肩関節周囲炎に限らず、慢性的な肩関節夜間痛を有する患者において選択的動脈造影の結果から全例で異常血管が観察された。これらの血管は撮影上「モヤモヤ」としたような像を呈し、微細な血管の集合であると考えられた。経動脈的微小血管塞栓療法（TMAE）を施行した結果、平均の夜間痛VASは治療後１週間から顕著に低下し始め、24週まで継続した。疼痛の改善にともない睡眠の質も改善された。

夜間痛の機序は未だに統一された見解が得られていない。本研究の血管撮影所見では、肩関節の夜間痛をもつ患者全例に異常血管の増生を認め、血流増加状態であった。また微細な血管を塞栓することで疼痛の緩和が得られたことから、これらの血管が夜間痛の痛み刺激と何らかの関係があることが示唆された。

寺林らは腱板断裂を有する患者47名について超音波診断装置のドップラー機能を用いて前上腕回旋動脈の血流を測定したところ、重度の夜間痛を有する症例においては同動脈の収縮期最高血流速度が優位に増加していたと報告し、関節を栄養する血管の血流増加が夜間痛の病態に関係しているのではないかと考察している10）。本研究で、10年以上の慢性的な経過をたどった症例においても、異常血管の増生と血流増加という器質的な変化が観察された点は特に注目に値すると考える。

夜間痛のみならず慢性疼痛においては、慢性化すればするほど器質的変化の寄与する度合いは減少すると考えられている。しかし本研究の血管撮影で認められたような「モヤモヤ」とした微細血管の増殖は通常のMRIでは検出され得ないものであり、これまでに評価されてこなかったと言える。今後、夜間痛のみならず慢性疼痛にどの程度このような血管が関わっているのかは検討する価値があるかもしれない。

本治療の除痛のメカニズムを考察することは、夜間痛の機序の解明にもつながると考える。想定しうるメカニズムとしては①炎症血管を塞栓したことによる炎症状態の改善、②動静脈短絡を塞栓したことによる組織の酸素飽和度の改善、③病的な小血管の周囲に増殖する神経線維からのシグナル減少、の３つが考えられる。

①についてだが、肩関節周囲炎を始め、慢性疼痛の多くで血管透過性の亢進や炎症細胞浸潤が観察されており3)、炎症血管を塞栓することで局所の炎症程度が改善されることが想定できる。

次に②についてだが、慢性的な疼痛組織においては豊富な血管増生が見られるにもかかわらず乳酸値が高いことが報告され2）、低酸素環境であると考えられている。また本研究の血管撮影で、17肩中12肩において、動脈から投与した造影剤が極めて早期に静脈に流入する現象（early venous filling）を認めており（図１－３）、これは動静脈短絡が存在することの指標とされている。このため②のように塞栓物質の投与が動静脈短絡を塞栓させることで、組織の酸素飽和度を改善させている可能性は否定できない。

さらに③についてだが、これまでに慢性疼痛の組織学的検討において、小血管の著明な増殖とそれらの小血管に近接するサブスタンスP陽性神経線維やCGRP陽性神経線維の増殖が報告されてきた（変形性膝関節症11）、外側上顆炎6)、腰椎椎間関節5)、顎関節症16)など）。Xuらは関節包の組織学的な検討から、肩関節周囲炎の患者ではコントロール群と比較して微細な血管（直径数十μm）の増殖と、その周囲におけるPGP9.5陽性神経の増殖や神経成長因子受容体の発現上昇を報告している13)。またGotohらは有痛性肩腱板断裂患者の肩峰下滑液包において、小血管の増殖と周囲に伴走する神経線維の増殖を報告している4)。これらの神経線維から疼痛シグナルが送られていると仮定すると、本研究の症例のように比較的早いタイミングで除痛が得られることのメカニズムとなっている可能性がある。

①から③の機序のうちいずれか一つというよりは複数が重なっていることも考えられる。

特に「日中はさほど痛くないが、夜寝ている間に痛み出す」というエピソードを説明する場合に、②、③は示唆に富む。環境温の上昇によって皮膚への血流は数倍に増えるとされ15)、運動によって筋肉への血流量は最大で２０～３０倍に増加するとされている9)。反対に夜間は不動状態となり筋肉への生理的血流は大幅に減少し、また皮膚の生理的血流も減少すると考えられる。このことで相対的に異常血管の血流が増加することや、あるいは動静脈短絡量が増加して組織の低酸素化が助長されるのかもしれない。いずれにしても仮説に過ぎずさらなる基礎的検討が望まれる。

本研究には限界がある。安全性や有効性を検討するには症例数が極めて少ない。また他治療やプラシボ治療との比較がなされていない。より大規模な臨床研究や比較研究が今後なされることが求められる。


【まとめ】
数年来持続する疼痛も含めて、肩関節の夜間痛に異常血管が関与していることが示唆された。微小血管塞栓療法は肩関節の慢性的な夜間痛に対して効果的な治療法となりうることが示唆された。




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